氯氮平和其他抗精神病药对儿童精神分裂症血小板相关自身抗体（Platelet-Associated Autoantibodies, PAA）的影响：一项纵向随访研究
Effect of Clozapine and Other Antipsychotics on the Level of Platelet-Associated Autoantibodies in Children with Schizophrenia: A Longitudinal Follow-Up Study.
关于精神分裂症与免疫以及炎症的关系已讨论了几十年，越来越多的研究发现精神分裂症可能存在一些与自身免疫疾病类似的相关免疫功能失调。其中一个发现是炎症或创伤时产生的血小板相关自身抗体（Platelet-Associated Autoantibodies, PAA）能够穿透血脑屏障（blood-brain-barrier, BBB）并与脑组织发生交叉反应，从而导致精神病性症状的出现。已有研究发现成年精神分裂症患者的PAA滴度显著高于正常健康人群。此项研究作者系通过对儿童精神分裂症开展纵向的长期随访研究来探讨氯氮平以及其他抗精神病药对血PAA水平的影响以及PAA滴度水平与临床症状的改善和预后结局之间有无相关性。
作者选择的研究对象是30名6-12岁的儿童精神分裂症患者，分别在基线、8-17周、33-170周三个时间段采血测定PAA水平，这些儿童精神分裂症都是急性发病的患者，PANSS量表评分不低于60分，CGI-S评分不低于4分。既往或现患内科疾病或神经科疾病，基线实验室常规检查存在较大异常、以及已使用氯氮平治疗的难治性精神分裂症患者不包括在内。结果发现：
1.26名患者经过8-17周治疗后发生的变化：
1). PANSS、CGI-S减分：
使用非氯氮平抗精神病药的患者PANSS减分率为23.4%，CGI-S减分率为25.5%。换用氯氮平的患者PANSS和CGI-S评分无明显减低（分别为0.9%、0%）。说明使用任何抗精神病药短期治疗有效，使用其他抗精神病药再换用氯氮平后短期未见效果进一步改善。
2). PAA滴度:
使用氯氮平的患者PAA滴度明显下降，而使用非氯氮平药物的患者则无明显变化（分别为37%、4%）。说明氯氮平可以降低PAA滴度水平，非氯氮平药物无此效果。
3). PAA滴度阳性组和阴性组的比较：
入组时有4名患者PAA为阴性，有3名使用非氯氮平治疗，1名更换为氯氮平治疗，短期随访结果PAA仍为阴性。有22名PAA为阳性。15名一直使用非氯氮平治疗者短期随访结果仍为阳性，而7名换为氯氮平治疗的患者则变成阴性。说明氯氮平能使PAA阳性的精神分裂症患者转阴，而其他抗精神病药则没有此作用。
2.19名患者经过 33-170周随访后发生的变化
1). PANSS、CGI-S减分：
使用非氯氮平抗精神病药物的患者PANSS、CGI-S评分仍有轻度下降（PANSS减分率从23.4%下降至27.0%，CGI-S减分率从25.5%增加至22.0%）。使用氯氮平的患者PANSS、CGI-S都有中度下降（PANSS减分率8.5%，CGI-S减分率14.0%）。说明长期治疗氯氮平疗效优于其他药物。
2). PAA滴度:
使用氯氮平的患者PAA滴度继续明显下降（从37%下降至50%），而使用非氯氮平抗精神病药的患者仍无明显变化。
3). PAA滴度阳性组和阴性组的比较：
基线时2名患者为PAA阴性，17名为PAA阳性。经过长期随访，9名基线PAA阳性的患者经过治疗PAA转阴（2名经过利培酮治疗3年，7名经过氯氮平治疗2个月）。另外8名基线PAA阳性的患者使用非氯氮平的抗精神病药治疗，长期治疗结果PAA仍为阳性。使用氯氮平出现PAA转阴的比率显著高于非氯氮平抗精神病药物。
4). PAA滴度变化与PANSS评分的相关性：
无论是总体样本还是非氯氮平药物治疗或氯氮平治疗，临床改善（PANSS减分率）和PAA滴度变化（OD值）无显著相关性。说明 PAA滴度变化不能作为临床疗效评估或预后评估的生物学标志。
综上我们可以发现大多数儿童精神分裂症患者（17/19）在基线处PAA为阳性。高滴度的PAA可能提示与COS病理生理相关的主动自身免疫过程，并提示PAA阳性可作为COS免疫生物标志物。我们之前观察到青少年和成人精神分裂症患者中PAA水平不受任何抗精神病药物治疗影响，但氯氮平除外。类似地，当前研究清楚地表明使用抗精神病药物治疗后，PAA状态和临床症状改善之间无相关性。本研究的主要发现为氯氮平治疗无论短期和长期治疗，PAA状态可以由阳性转化为阴性，这一点明显有别于其他抗精神病药。该研究结果反映氯氮平可能引起免疫调节活动，但这种免疫调节作用与其抗精神病作用不相关，至少是与PAA滴度的变化以及是否转阴与抗精神病作用不相关。之前有研究报告体内细胞因子的合成和释放可能与氯氮平的免疫调节作用有关。推测氯氮平的免疫抑制作用可能与该药的非特异性细胞毒性作用相关。但是，此研究发现在氯氮平治疗期间，并无患者发生粒细胞缺乏症，而且氯氮平的免疫调节作用和临床症状改善之间无相关性。因此，免疫活性细胞的抑制和PAA水平降低之间的相关性仍是推测性的。 此外在基线处，氯氮平和非氯氮平治疗组的PAA水平或PAA阳性率之间无差异，因此，PAA测定也不能反应其对抗精神病药物是否有效的一种生物标志物。近年来越来越多的研究发现氯氮平具有免疫调节作用。有研究报道氯氮平导致心肌炎正是因为氯氮平导致血浆儿茶酚胺和TNF-α增加所致。另外氯氮平使用的第一个月，约50%以上的患者会出现发热和类似流感样症状，这可能和氯氮平导致细胞因子增加有关。恶性综合征是抗精神病药罕见的不良反应，氯氮平同样也会导致恶性综合征，出现发热，有研究发现患者的IL-6、IL-1、TNF-α均升高。近年来有报道氯氮平会导致髓系白血病风险增加，可能的原因是导致骨髓分化的原因。此外有研究显示，氯氮平可增加单核细胞、巨噬细胞因子和肿瘤坏死因子的水平。虽然发现了氯氮平具有免疫调节作用的事实，但这些免疫调节作用与抗精神作用和预后评估之间的联系仍不是很清楚，仍需进一步研究。
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安徽省精神卫生中心 刘寰忠
